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      腫瘤轉移和復發是90% 的癌癥患者的死亡原因，是惡性腫瘤最顯著的特征。半數以上的肝細胞癌 (HCC) 患者在手術切除后 5 年會發生腫瘤復發，是HCC預后不良的主要原因。腫瘤內的異質性導致耐藥性和治療后腫瘤復發。因此，需要了解 HCC 的腫瘤內異質性以及轉移潛力的關鍵驅動因素。
 
      細胞間通訊在腫瘤進展和轉移中起著重要作用。經典的通訊方式包括細胞間接觸和可溶性分子（如生長因子和細胞因子）的分泌。近年來，外泌體是一種有效的細胞間信號傳遞系統，在臨近區域以及遠端器官都起作用，被確定在癌癥轉移中起關鍵作用。這些具有脂質雙層膜的納米囊泡含有多種成分，包括蛋白質、脂質和核酸，起源于細胞內的多泡體。外泌體介導的細胞間通訊被廣泛認為是腫瘤侵襲的強大促進劑。研究發現，EGFRvIII突變的神經膠質瘤細胞具有高度侵襲性，可以通過外泌體傳遞突變的EGFRvIII蛋白來顯著增強EGFRvIII野生型細胞的惡性腫瘤。高轉移性黑色素瘤的外泌體可以增強骨髓祖細胞的惡性程度。然而，對具有不同轉移潛能的 HCC 細胞之間通過外泌體進行細胞間通訊的理解是仍然很局限。
 
      S100 鈣結合蛋白 A4 (S100A4) 是 S100 家族的成員。S100A4 通過調節粘附、細胞外基質重塑和細胞運動性在腫瘤轉移中發揮重要作用。肝癌相關間充質干細胞分泌的 S100A4 通過 miR155-SOCS1-MMP9 促使 HCC 侵襲性增加。膀胱癌外泌體處理后可以上調尿路上皮細胞中的S100A4。S100A4 還可調節胰腺癌外泌體介導的轉移前生態位的形成。
 
      在這項研究中，研究人員揭示了外泌體在腫瘤轉移中的功能作用以及對HCC的潛在預后價值。研究人員從不同轉移潛能的 HCC 細胞中提取了外泌體，在體外和體內均評估了來自高度轉移性HCC細胞（HMH）的外泌體的促轉移作用。外泌體蛋白通過 iTRAQ 質譜被鑒定，并在細胞系、異種移植腫瘤樣本和功能分析中得到驗證。HMH釋放的外泌體顯著增強了低轉移性HCC細胞（LMH）的體外侵襲和體內轉移。S100A4被鑒定為源自 HMH 的外泌體中的功能因子。與 S100A4低表達的外泌體或對照相比，富含 S100A4 的外泌體在體外和體內均顯著促進腫瘤轉移。此外，外泌體 S100A4 可以誘導骨橋蛋白 (OPN) 以及其他腫瘤轉移/干細胞相關基因的表達。外泌體S100A4通過STAT3磷酸化激活OPN轉錄。血漿中S100A4含量高的HCC患者的預后也較差。總之，來自 HMH 的外泌體可以促進 LMH 的轉移潛能，而外泌體 S100A4 是 HCC 轉移的關鍵增強劑，激活 STAT3 磷酸化并上調 OPN 表達。這表明外泌體 S100A4 是 HCC 轉移的新型預后標志物和治療靶點。
 
參考文獻：ExosomalS100A4 derived from highly metastatic hepatocellular carcinoma cells promotesmetastasis by activating STAT3. Signal Transduct Target Ther. 2021May 26;6(1):187.